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埃索美拉唑镁及肠溶胶囊(3+6)

发布日期:2013-5-21 浏览次数:3581

埃索美拉唑镁及肠溶胶囊

一、药物基本信息

【通用名】埃索美拉唑镁

【英文名】esomeprazole magnesium

化学名:双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁三水合物

分子式:C34H36MgN6O6S23H2O

分子量:767.17

结构式:

CAS161973‐10‐0

剂型:胶囊剂

规格:20mg/粒,40mg/

包装规格:7 /盒,14 /盒。

适应症:胃食管反流性疾病 GERD ;糜烂性反流性食管炎的治疗;已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗;胃食管反流性疾病 GERD 的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌;愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡;防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

注册类别:化药3+5

二、市场背景

现代生活节奏的加快,人们饮食规律不能保证,胃病发生率越来越高,人的一生中几乎都会不同程度地发生急性或慢性胃病。胃肠病是常见病多发病,总发病率约占人口的 20%左右。年龄越大,发病率越高,特别是 50 岁以上的中老年入更为多见,男性高于女性,如不及时治疗,长期反复发作,极易转化为癌肿。胃肠病历来被医家视为疑难之证,一旦得病,应及时治疗、长期服药,才能控制或治愈。随着健康意识的不断普及,胃病用药市场需求将会越来越大。

胃管反流病(GERD)是指胃内容物(包括十二指肠液)反流入食管产生症状或并发症,胃灼热、反酸是胃食管反流的主要症状,胃食管存在生理反流和病例反流。GERD 在欧美国家比较常见,人群中 7%-15%的人有胃管反流症状,男女比例接近。我国北京、上海的一项流行病学研究报道,GERD患病率为5.77%。近年来,GERD 的患病率有逐渐上升的趋势,引起了人们越来越多的关注。GERD 包括非糜烂性胃食管反流病(NERD)、RE Barrett 食管。据统计,NERD GERD 的主要类型,约占GERD 70%,其发病率、复发率高,长期严重影响患者生活质量,且治疗费用高。

目前市场上治疗胃食管反流性疾病的有效治疗药物主要有抑酸剂、胃肠动力药、胃膜保护剂和抗酸剂。临床研究表明,GERD 的药物治疗基础主要是抑酸,抑制胃酸分泌是最主要的治疗措施。

1、抑酸剂:是最常用、最有效的药物,主要包括质子泵抑制剂(PPI)和 H2 受体阻断剂(H2RA)两大类。该药物主要通过抑制胃酸分泌,降低反流物的酸度,降低胃蛋白酶的活性,从而缓解症状,促进受损食管粘膜的修复。GERD 症状的缓解,食管炎的愈合与 24h 内食管 PH4.0 的时间百分比显著相关。目前临床应用较为广泛的 PPI 包括:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。PPI 的抑酸作用明显优于 H2RA

2、促动力剂:GERD 为动力障碍性疾病,促动力药物对轻、中度 GERD 有一定效果,尤其适用于夜间反酸伴有胆汁反流者,但单独使用疗效差。甲氧氯普胺(胃复安)为多巴胺受体拮抗剂,可以使 LES 压力升高,促进胃排空,但其可进入血脑屏障,引起锥体外系反应。多潘立酮为外周性多巴胺受体拮抗剂。无椎体外系反应。莫沙必利为 5-HT4 受体激动剂,作用于肠肌间神经丛,释放乙酰胆碱使 LES 压力升高,食管蠕动加强。胃排空加快,可有效减少 GERD 患者反流次数和时间。而且不引起 QT 间期延长。然而对于是否应用促动力药物治疗 GERD 仍存在争议。

3、抗酸剂:迅速中和胃酸,降低胃蛋白酶活性,减轻酸性胃内容物对食管粘膜的损伤。适用于轻、中度 GERD,能有效缓解症状,但愈合作用有限,常与其他类药物联合应用。该类药物有氢氧化铝凝胶、复方氢氧化铝片、铝碳酸镁、铝碳酸钙等。

4、粘膜保护剂:此类药物一般不单独适用,适用于 GERD 食管糜烂、溃疡的辅助治疗。此类药物可覆盖在病变表面,形成保护膜,可减轻症状。硫糖铝、胶体铋剂、麦滋林-S、盖胃平及吉法酯都是常用的粘膜保护剂。

 

和其他拉唑类药物比较:

    1、作用机制:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代谢的主要途径是通过 CYP2C19,次要途径为 CYP3A4。而泮托拉唑具有独特的硫酸化 II 相代谢旁路。当其他药物在 I 相代谢时,它可以通过 II 相旁路代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用。埃索美拉唑为奥美拉唑的右旋异构体,其抑酸作用更强,体内个体差异较小,疗效较稳定,由CYP2C19 CYP3A4 介导的埃索美拉唑与奥美拉唑代谢比例不同,这两种 PPIs 与酶相对亲和力可能有差异,故对药物相互作用的影响不同,埃索美拉唑引起药物相互作用更少。雷贝拉唑主要经还原 因此受 CYP2C19 CYP3A4 影响较少,消除且无需代谢酶介导, 但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对 CYP2C19具有较强的抑制作用。

2、兰索拉唑:口服生物利用度具有个体差异,起效时间较奥美拉唑快,血浆半衰期为 1.44-1.6h健康成人空腹单次口服30mgTmax 1.5-2.2hCmax0.75mg-1.15mg/LT1/21.3-1.7h。兰索拉唑在肝内被代谢为有活性的代谢产物,主要经胆汁和尿排泄,尿中测不出原形药物,全部为代谢产物,至服用后 24h 小时为止,其尿中排泄率为 13.1-14.3%,体内无蓄积性。成人每日口服一次,一次30mg

3、泮托拉唑:在质子泵抑制剂用药金额排名中列第 2 位,是德国百克顿大药厂开发的第三个质子泵抑制剂,1994 年在南非首次上市,目前已入围全球销售前500 强的药物。国内已于1998年仿制成功,辽宁沈阳东宇药业、江苏扬子江药业、浙江杭州中美华东制药和山东绿叶制药等公司先后生产。该药作用机制和奥美拉唑相同,但与质子泵的结合选择性更高,在中性和弱酸性环境下较稳定,在强酸性环境下可以很快被激活,生物利用度高,由于与细胞色素 P450 的抑制作用相比较弱,不影响其他药物在肝内的代谢,所以与其他药物相互作用较小。但使用剂量大,每日约40mg,最常见的副作用为头痛、腹泻、腹胀和腹痛。

4、雷贝拉唑:日本卫材的雷贝拉唑 2000 年获 SFDA 批准上市,商品名波力特,该药由苏州卫材和西安杨森于20019 月联合在中国推出,之后又有 56 家制药厂产品上市。该药作用机制与奥美拉唑相同,但起效更快,对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺杆菌方面优于奥美拉唑,不具有细胞色素P450 同工酶效应,与其他药物的相互作用较少,但由于不良反应较大,有休克、血象、视力障碍且药品价格贵,使用受到限制。

5、埃索美拉唑镁:能在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓积并转化为活性形式,比奥美拉唑作用更强,在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。2008 年全球销售额为 78 亿美元,排名第三位。常见反应:(>1/100,<1/10)头痛、腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐 便秘;少见反应:(>1/10001/100)皮炎、瘙痒、荨麻疹、头昏、口干。

药品名称

 商品名

常用剂量

疗效

优缺点

奥美拉唑

洛赛克

20mg/d

78%-94%

血浆半衰期为 30-60min,单剂量尚无利用度为35%,多剂量生物利用度增至 60%,主要在肝脏代谢,约80%以代谢物的形式经尿排泄,起效 较快,每日一次即可抑制胃酸分泌。

兰索拉唑

达克普隆

30mg/d

75%-95%

生物利用度有个体差异,起效时间比奥美拉唑快,血浆半衰期为 1.44-1.6h

泮托拉唑

泮立苏

40mg/d

76%-94%

口服效果吸收良好,首过效应很小,生物利用 度约 77,该药的消除半衰期在 0.9-1.9h,与 剂量无关,耐受性好,与其他药物无相互作用, 最长见的副作用是头痛、腹泻、腹胀和腹疼, 必须使用 0.9氯化钠注射液溶解药品。

以上均为第一代 PPI,有着难以克服的缺点,其药代动力学个体差异大,或与其他药物相互作 用明显,服药及进食时间均可能影响这些制剂的药代动力学及抑制胃酸分泌的效果,需多次投 药方可取得最大抑酸效果和缓解症状,第一代 PPI 不可能 24h 抑制胃酸,即使每日两次投药亦 可出现酸爆发。

雷贝拉唑

波利特

10mg/d

97%

抗分泌活性比奥美拉唑高 20-10 倍,但其比奥美拉唑更易从HK-ATP酶上解离出来,故其作用时间相对较短,其副作用较奥美拉唑大。

埃索美拉唑镁

耐信

20mg/d

95%

其光学性质稳定,与奥美拉唑右旋异构体相比,其副作用几乎可以忽视,口服生物利用度明显高于奥美拉唑,故其抑酸效果更高,夜间酸抑制能力强,药效呈现时间剂量依赖性,单次口服血药浓度达峰时间为1-2h。在小肠内吸收, 口服后吸收比较一致,个体差异少,对疗效的预测性好。

新一代的 PPI 与旧一代相比,主要有以下的优点,尤其是在治疗GRED方面,雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快,抑酸效果更好更彻底,能24h 持续抑酸,以控制胃酸,缓解症状,疗效确切,个体差异小,与其他药物之间无相互影响,不良反应降低。

             

在美国医药市场10 大畅销药中,耐信从06年起一直稳居第二位,2010年美国医药市场销售总额为63亿美元。以下为国内《2011年度药店最具魅力药品榜》上胃药的排行榜

排行

商品名

生产厂家

1

达喜片

拜耳医药保健有限公司

2

吗丁啉片

陕西西安杨森制药有限公司

3

健胃消食片(江中)

江西江中制药(集团)有限责任公司

4

耐信(埃索美拉唑镁肠溶片)

阿斯利康制药有限公司

5

洛赛克片(奥美拉唑片)

阿斯利康制药有限公司

6

斯达舒胶囊

吉林修正药业集团股份有限公司

7

999 胃泰颗粒

华润三九医药股份有限公司

8

妈咪爱散

北京韩美药品有限公司

9

思密达散剂

博福-益普生(天津)制药有限公司

10

双歧三联活菌胶囊(培菲康)

上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂

经研究提示,埃索美拉唑耐信在抑酸疗效持续时间方面最具优势。将埃索美拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑治疗有症状GERD 患者的疗效进行比较。结果显示,埃索美拉唑使患者胃中pH值>4的时间长达15.3小时,而使用雷贝拉唑的患者该时长为13.3 小时(P=0.0004),使用奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的患者该时长则分别为12.9 小时、12.7 小时和11.2 小时(P值均≤0.0001)。在对健康志愿者进行的类似研究中,埃索美拉唑使参试者胃中pH值>4的时间也是最长的,可达14小时。埃索美拉唑的疗效已被大量临床研究证实,相信日后会有更多 GERD 患者从其治疗中获益。

埃索美拉唑完全经细胞色素P450 酶系统(CYP)代谢,埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羟化物和夫甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体 CYP3A4 代谢生成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物。一次口服剂量的近 80%的埃索美拉唑以代谢物形式从尿中排泄,其余的从粪便中排出,尿中的原形药物不到 1%。

药理毒理

药效学特性:埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。作用部位和机理:埃索美拉唑为一弱碱,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵),对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃酸分泌的影响:口服埃索美拉唑20mg40mg后,在一小时内起效,重复给以20mg每天一次连续5次,在第5天服药后6-7小时测量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg40mg5天后24小时胃内PH>4的时间平均值分别为13小时和17小时,维持胃内PH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%54%24%;在40mg时分别为97%92%56%。进食对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。抑制胃酸治疗效果:反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg4周的愈合率约为78%8周后93%。埃索美拉唑20mg一日二次与适当的抗菌药物联用治疗一周后,幽门螺杆菌的根除率约为90%。一周根除治疗后,对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后继治疗。与抑制胃配相关的其他效应:使用抗酸药物治疗期间,胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在长期使用抗酸药物治疗期间,有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多,这些改变显著抑制泌酸后的生理性反应,其性质为良性,并视为可逆性。毒理研究:基于常规的多次用药毒性、基因毒性和生殖毒性研究,临床前的相关研究没有显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究发现了胃的ECL细胞增生和类癌。在大鼠中对胃的这些效应是由于持续、显著的高胃泌素血症的结果,后者继发于胃酸产生的减少,见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。

药代动力学

吸收与分布埃索美拉唑对酸不稳定,口服采用肠溶衣颗粒,体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速,口服后约1-2小时血浆浓度达到高峰,每日一次重复给药后的绝对生物利用度为89%。健康受试者稳态时的表现分布容积约为0.22L/kg体重,埃索美拉唑的血浆蛋白结合率97%。代谢与排泄埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢,埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物,剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物。以下的参数主要反映CYP2C19功能正常的个体,即怏代谢者的药代动力学特征。总血浆清除率在单次用药后约为17L/h,多次用药后约为9L/h,血浆消除半衰期在重复每日一次用药后约为1.3小时,重复给药后,埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大。这种增大是剂量依赖性的,并在多次用药后导致非线性的剂量AUC关系。这种时间和剂量依赖性是由于首过代谢和机体总清除率降低所致,而造成这种降低的原因可能是埃索美拉唑和(或)其代谢物埃索美拉唑砜抑制了CYP2G19。按每日一次给药时,埃索美拉唑在两次用药期间从血浆中完全消除,没有累积的趋势。埃索美拉唑的主要代谢物对胃酸分泌无影响,一次口服剂量的近80%的埃索美拉唑以代谢物形式从尿中排泄,其余的从粪便中排出,尿中的原形药物不到1%。特殊患者人群人群中大约1~2%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶,称为慢代谢者,这部分个体的埃索美拉唑代谢可能主要由CYP3A4催化。每日一次埃索美拉唑40mg重复给药后,慢代谢者的平均血均浓度-时间曲线下面积(AUC)比具有活性CYP2C19的个体(快代谢者)离出近100%,平均血浆峰浓度增加约60%。埃索美拉唑在老年人(71~80岁)中的代谢没有显著性的变化。在有轻中度肝功能损害的患者中,埃索美拉唑的代谢与肝功能正常的症状性GERD患者相似,严重肝功能损害的患者代谢率降低,可使埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大一倍,每日用药一次时埃索美拉唑或其主要代谢产物没有累积的趋势。在肾功能减退的患者中还没有进行过类似的研究,由于肾脏只担负埃索美拉唑的代谢物而不是原形药物的排泄,因此肾功能损害的患者预期其埃索美拉唑的代谢不会发生变化。

用法用量

药片应和液体一起整片吞服,而不应当咀嚼或压碎。胃食管反流性疾病(GERD-糜烂性反流性食管炎的治疗,40mg每日一次,连服四周。对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗,20mg每日一次。-胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制,没有食管炎的患者20mg每日一次,如果用药4周症状未获控制,应对患者作进一步的检查,一旦症状消除,随后的症状控制可采用即时疗法,即需要时口服20mg,每日一次。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌,并且-愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡-预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发埃索美拉唑镁肠溶片20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg,每日二次,共7天。

不良反应

在埃索美拉唑的临床试验中已确定或怀疑有下列不良反应,这些反应均没有剂量相关性。常见反 >1>100<1/10 头痛、腹痛、腹泻、腹胀、恶心/呕吐、便秘少见反应 >1>1000<1/100 皮炎、瘙痒、荨麻疹、头昏、口干在使用消旋物时所观察到的罕见不良反应,预期在使用埃索美拉唑时也可能发生。进一步的信息请参见奥美拉唑的产品资料,不过,在埃索美拉唑的临床试验中还有没这样的不良反应报告。

 

国内注册情况

奥美拉唑盐首先由瑞典的阿斯特拉公司于1988年合成,阿斯特拉公司于1999 4 月和英国捷利康公司合并成立阿斯利康公司。FDA 分别于2001年批准了由阿斯利康公司以商品名“Nexium” 于推出的埃索美拉唑镁的片剂,2005年批准阿斯利康公司的埃索美拉唑镁静脉注射剂短期治疗(10天以下)食管反流疾病(GERD-用于有腐蚀性食管炎病史、不能吞咽胶囊剂的患者,于2010年批准了一种同时含有延释肠溶型奈普生(naproxen)和速释型埃索美拉唑镁的混合剂量片剂(商品名为 Vimovo),埃索美拉唑镁片剂于2003年在我国上市。

目前,国内批准上市的只有阿斯利康制药有限公司的片剂,规格分别为20mg 40mg,商品名为耐信。截止至 2013 1 月,国内埃索美拉唑镁原料药及制剂生产商,见下表:

产品名称

商品名

剂型

批准文号

生产单位

埃索美拉唑镁肠溶片(20mg

耐信

片剂

国药准字

H20046379

阿斯利康制药有限公司

埃索美拉唑镁肠溶片(40mg

耐信

片剂

国药准字

H20046380

阿斯利康制药有限公司

埃索美拉唑镁肠溶片(20mg

耐信

片剂

进口注册证号

BH20080041

AstraZeneca AB

埃索美拉唑镁肠溶片(40mg

耐信

片剂(2 种规格)

进口注册证号

BH20080042

AstraZeneca AB

埃索美拉唑镁肠溶片(20mg

耐信

片剂

进口注册证号

H20080041

AstraZeneca AB

埃索美拉唑镁预制肠溶微丸

 

制剂中间体

进口注册证号

H20080087

AstraZeneca AB

埃索美拉唑镁预制肠溶微丸

 

制剂中间体

进口注册证号

H20080088

AstraZeneca AB

埃索美拉唑镁肠溶片(20mg

耐信

片剂

国药准字

J20080032

AstraZeneca AB(瑞典)

埃索美拉唑镁肠溶片

耐信

片剂

国药准字

J20080033

AstraZeneca AB(瑞典)

   

    埃索美拉唑镁药物注册申请在审目录如下:

受理号码

药品名称

申请类型

注册分类

承办日期

企业名称

办理状态

CXHL1200666

埃索美拉唑镁

新药

3.1

2012-12-19

江苏恒瑞医药股份有限公司

在审评

CXHL1200668

埃索美拉唑镁肠溶胶囊

新药

5

2012-12-19

江苏豪森药业股份有限公司

在审评

CXHL1200667

埃索美拉唑镁肠溶胶囊

新药

5

2012-12-19

江苏豪森药业股份有限公司

在审评

CXHL1200559

埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊

新药

3.2

2012-12-18

天津市汉康医药生物技术有限公司

在审评

CXHL1200558

埃索美拉唑镁

新药

3.1

2012-12-18

天津市汉康医药生物技术有限公司

在审评

CXHL1200684

埃索美拉唑镁肠溶胶囊

新药

5

2012-12-14

齐鲁制药有限公司

在审评

JXHL1200396

埃索美拉唑镁肠溶片

进口

 

2012-12-12

杭州舒达医药科技有限公司

在审评

CXHL1200683

埃索美拉唑镁肠溶胶囊

新药

5

2012-12-10

齐鲁制药有限公司

在审评

CXHL1200682

埃索美拉唑镁

新药

3.1

2012-12-07

齐鲁制药有限公司

在审评

JXHL1200253

埃索美拉唑镁肠溶胶囊

进口

 

2012-08-15

杭州法默凯医药科技有限公司

在审评

 

知识产权状况

国内已有埃索美拉唑镁化合物专利授权的信息,专利号为:99118539.0 94190335.4 埃索美拉唑化合物专利到2014年,晶型专利到2018年。国内有多家单位申请了埃索美拉唑镁化合物制备专利、晶型专利及组合物专利,具体信息见下表:

专利名称

申请号

申请日

申请状态

申请人

高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型

200980126581.0

2009-07-08

在审

力奇制药公司

稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法

200980136527.4

2009-07-20

在审

力奇制药公司

埃索美拉唑镁注射液

200810228898.2

2008-11-20

无权

个人

含有埃索美拉唑的药物组合物

200880108483.X

2008-09-16

在审

西梯茜生命工学股份有限公司

一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法

201110007462.2

2011-01-14

在审

寿光富康制药有限公司

埃索美拉唑碳酸氢钠组合物

201110030214.X

2011-01-28

在审

北京虹湾医药技术有限公司

埃索美拉唑镁缓释滴丸及其制备方法

200810111831.0

2008-05-16

在审

北京正大绿洲医药科技有限公司

一种新的复方埃索美拉唑组合物

201010033906.5

2010-01-06

在审

北京阜康仁生物制药科技有限公司

埃索美拉唑钠脂质体组合药物配方及制备方法和用途

201110152549.9

2011-06-09

在审

个人

复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备方法

201110237741.8

2011-08-18

在审

天津市嵩锐医药科技有限公司

    埃索美拉唑国内上市剂型为肠溶剂和注射剂,肠溶片于2002年在我国上市,上市后增长势头强劲,根据IMS数据显示,至2009年销售额达到1亿多元;注射剂于2007年在我国上市,2008年销售额为580万元,至2009年增至2500万元;资料显示,我国胃肠道发病率高达11.8%,用药人群非常大,加上现在人群工作生活压力大,胃肠病的患病人数不断增加,用药人数逐年攀升,市场需求量扩大,并因该产品疗效优势,将逐步代替奥美拉唑的市场,前景可观。